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Valentina Arr\u00e8 discute \u201cin pantofole\u201d la sua tesi sull\u2019AGC1 Deficiency, una rara encefalopatia infantile<\/strong><\/p>\n Dopo aver approfondito, due settimane fa, l\u2019analisi genetico-forense condotta dalla dott.ssa Luisa D\u2019Alessandro, passiamo quest\u2019oggi alla dott.ssa Valentina Arr\u00e8, turese classe \u201995, laureatasi lo scorso gioved\u00ec in Scienze Biosanitarie presso l\u2019Universit\u00e0 degli Studi di Bari \u201cAldo Moro\u201d con un inequivocabile 110 e lode. In realt\u00e0, com\u2019\u00e8 facile immaginare, la seduta di laurea ha avuto luogo telematicamente per via del Covid-19: di questo per\u00f2 ne parleremo pi\u00f9 tardi. Difficile, invece, riuscire ad intuire cosa s\u2019intenda con \u201cstudio di parametri bioenergetici e proliferativi in neuroprogenitori differenziati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) di un paziente affetto da AGC1 deficiency\u201d. Lasciamo la parola a Valentina.<\/p>\n UN PROGETTO DI RICERCA PUGLESE AMBIZIOSO<\/strong><\/p>\n \u201cNel 2019, la Fondazione Telethon ha finanziato due progetti di ricerca pugliesi, con l\u2019obiettivo di studiare malattie genetiche rare, dopo aver preso in esame tutte le differenti candidature che sono state selezionate da una Commissione medico-scientifica. Tra i progetti finanziati, vi \u00e8 quello del team di Francesco Massimo Lasorsa, dell\u2019Istituto di Biomembrane, Bioenergetica e Biotecnologie Molecolari del Consiglio nazionale delle ricerche di Bari, che si pone come obiettivo quello di andare a fondo nello studio dei meccanismi patologici di una malattia genetica rara: l\u2019AGC1 Deficiency. Da marzo 2019, per circa un anno, ho avuto la fortuna di svolgere la mia esperienza di tirocinio e di lavorare con questo brillantissimo team che mi ha permesso di crescere sia dal punto di vista professionale che dal punto di vista umano\u201d.<\/p>\n L\u2019AGC1 DEFICIENCY, UNA RARA PATOLOGIA INFANTILE<\/strong><\/p>\n Cosa s\u2019intende con AGC1 Deficiency?<\/strong><\/p>\n \u201cL\u2019AGC1 Deficiency \u00e8 una rara encefalopatia che colpisce i bambini causando gravi sintomi neuromuscolari, tra cui ipotonia (riduzione del tono muscolare), ritardo dello sviluppo neuromotorio e convulsioni epilettiche. La risonanza magnetica dei pazienti mostra ipomielinizzazione cerebrale\u201d.<\/p>\n Ovvero?<\/strong><\/p>\n \u201cUna riduzione di mielina, ossia la guaina che riveste i nostri neuroni, permettendo la corretta conduzione degli impulsi elettrici all\u2019interno del cervello e amplificandone la velocit\u00e0 di trasmissione. A questa ipomielinizzazione, nel quadro diagnostico dell\u2019AGC1 Deficiency, \u00e8 correlata una drastica riduzione di N-Acetilaspartato nel cervello, considerata principale marker diagnostico della malattia\u201d.<\/p>\n Quali sono le cause genetiche di questa malattia?<\/strong><\/p>\n \u201cA causare la malattia sono dei difetti nel gene codificante la proteina AGC1, essenziale per il trasporto degli amminoacidi aspartato e glutammato, due fra i \u201cmattoni\u201d utili alla formazione delle proteine. AGC1 \u00e8 un trasportatore presente a livello mitocondriale di muscolo, cervello e cuore\u201d ; i mitocondri, lo ricordiamo, sono quelle strutture contenute nel citoplasma della cellula che provvedono al fabbisogno energetico cellulare. In ogni caso, essendo una patologia genetica, \u00e8 trasmissibile per via ereditaria, infatti: \u201cLa AGC1 Deficiency si trasmette per via genetica in modalit\u00e0 autosomica recessiva: pertanto se i genitori sono entrambi portatori sani del difetto hanno il 25% di possibilit\u00e0 di trasmettere la malattia ai propri figli e il 50% di essere portatori sani\u201d.<\/p>\n Da quanto tempo la ricerca si \u00e8 impegnata nello studio dell\u2019AGC1?<\/strong><\/p>\n \u201cLa malattia \u00e8 stata identificata per la prima volta soltanto nel 2009 in una paziente svedese di 3 anni; ad oggi, sono stati individuati circa 10 pazienti in tutto il mondo affetti da AGC1 Deficiency. A causa della recente identificazione della malattia, il paziente che ne \u00e8 affetto riceve prevalentemente cure sintomatiche, per ridurre numero e intensit\u00e0 degli attacchi epilettici e stimolare le residue capacit\u00e0 motorie\u201d.<\/p>\n LA MUTAZIONE GENETICA DI DUE FRATELLI INDIANI<\/strong><\/p>\n Da quanto spiegato poc\u2019anzi dalla dott.ssa Arr\u00e8, le mutazioni genetiche eziologiche di questa patologia comporterebbero un\u2019errata codifica della proteina AGC1 e dunque una mutazione nell\u2019attivit\u00e0 di trasporto dell\u2019aspartato e del glutammato. Da queste microscopiche dinamiche \u201ca monte\u201d scaturiscono i sintomi, le macroscopiche conseguenze psicofisiche \u201ca valle\u201d.<\/p>\n Quindi, prima di ogni cosa, comprendiamo che le mutazioni eziopatogenetiche possono essere diverse, infatti: \u201cAbbiamo focalizzato la nostra attenzione sulla mutazione R353Q, individuata recentemente in due fratelli indiani, che determina un\u2019attivit\u00e0 di trasporto di aspartato e glutammato pari a circa il 15 % di quella della proteina AGC1 non mutata. Come dicevo, l\u2019AGC1, ovvero l\u2019isoforma 1 del trasportatore mitocondriale di aspartato\/glutammato, svolge una funzione importante nel metabolismo dei neuroni, permettendo ad essi il sostenimento energetico dei numerosi processi fisiologici che in tali cellule si attuano. La sua importanza, inoltre, \u00e8 strettamente correlata alla disponibilit\u00e0 di N-Acetilaspartato che, una volta sintetizzato dai neuroni, viene trasferito agli oligodendrociti, ai quali fornisce precursori dei lipidi utili alla biosintesi della mielina\u201d. Per queste ragioni, la mutazione dell\u2019AGC1 causa una riduzione di N-Acetilaspartato e dunque l\u2019ipomielinizzazione cerebrale, principale marker diagnostico di questa rara malattia.<\/p>\n IL POTERE RIGENERATIVO DELLE iPSCs<\/strong><\/p>\n \u201cAl fine di studiare la patologia in un modello in vitro appropriato, abbiamo utilizzato le cellule staminali pluripotenti indotte generate dai fibroblasti di uno dei due fratelli indiani affetti da AGC1 Deficiency, forniteci dal Professor Stewart Anderson del Childern Hospital of Philadelphia. Successivamente le abbiamo differenziate in cellule progenitrici di neuroni (NPCs), le quali consentono lo studio della patologia nel contesto genetico\/biologico del paziente da cui derivano\u201d \u2013 spiega la nostra intervistata.<\/p>\n Per capire cosa sia una cellula staminale pluripotente indotta, ovvero una iPSC (dall’inglese Induced Pluripotent Stem Cell), bisogna sapere cosa sono le cellule staminali: esse sono delle cellule primitive, non specializzate, dotate della capacit\u00e0 di trasformarsi in diversi altri tipi di cellule del corpo attraverso un processo denominato differenziamento cellulare. Una volta differenziate, si \u201cspecializzano\u201d, perdendo la mistica capacit\u00e0 rigenerativa di cui sono dotate e di cui si sente parlare da alcuni anni. In realt\u00e0, un metodo per rigenerare la capacit\u00e0 rigenerativa delle cellule staminali esiste ed \u00e8 rappresentato proprio dalle iPSCs, in quanto cellule staminali generate artificialmente a partire da una gi\u00e0 differenziata, che offrono grandi speranze nel campo della medicina rigenerativa: la possibilit\u00e0 di indurne la differenziazione nella maggior parte dei tipi cellulari di un organismo (come ad esempio cellule neuronali, pancreatiche, cardiache ed epatiche), pu\u00f2 essere sfruttata nella rigenerazione di tessuti o organi danneggiati.<\/p>\n I RISULTATI<\/strong><\/p>\n Nello studio sperimentale della dott.ssa Arr\u00e8, le iPSCs fornite dal prof. Anderson sono state indotte a differenziarsi in cellule neuronali, pi\u00f9 nello specifico in cellule progenitrici di neuroni: \u201cAbbiamo analizzato le cellule progenitrici di neuroni in termini di produzione di acido lattico, respirazione mitocondriale, proliferazione e apoptosi (morte cellulare programmata) utilizzando differenti metodi e protocolli sperimentali\u201d.<\/p>\n Cosa avete dimostrato?<\/strong><\/p>\n \u201cChe il difetto nella funzione di AGC1 determina nei pazienti affetti della malattia un aumento della produzione di acido lattico nelle cellule progenitrici di neuroni dei pazienti; il loro deficit energetico in presenza di substrati respiratori, come piruvato e lattato, utilizzati tipicamente dai neuroni; un deficit proliferativo accompagnato da un aumento della mortalit\u00e0 cellulare (apoptosi) delle cellule progenitrici di neuroni di paziente, in particolare in assenza di glutammina, suggerendo l\u2019importanza di AGC1 nel rifornire il citosol di aspartato necessario per processi di biosintesi di acidi nucleici e proteine\u201d.<\/p>\n \u201cEssendo il difetto di proliferazione delle cellule progenitrici di neuroni con AGC1 mutato una potenziale causa dei sintomi clinici e diagnostici rilevati nel paziente, sar\u00e0 importante comprendere se, oltre alla carenza di glutammina, altri potenziali segnali biochimici possano stimolare l\u2019apoptosi e dunque essere deleteri per una corretta proliferazione dei neuroni prima della loro completa maturazione. Tenendo conto del ruolo centrale che AGC1 ha nel processo di sintesi della mielina nel sistema nervoso centrale, studi futuri volti a chiarire la patogenesi del deficit di AGC1 fornirebbero quindi informazioni importanti non solo nella messa a punto di terapie appropriate per i pazienti con questa malattia, ma anche per altre malattie neurodegenerative ipo-\/de-mielinizzanti che condividono sintomi e fenotipi simili alla carenza di AGC1.\u201d.<\/p>\n LA SEDUTA ONLINE E I FESTEGGIAMENTI \u201cVIRTUALIZZATI\u201d<\/strong><\/p>\n Passando al lato umano di questo traguardo, come hai vissuto la seduta online? <\/strong><\/p>\n \u201cLa seduta si \u00e8 svolta sulla piattaforma Microsoft Teams che permette a ogni laureando di collegarsi via webcam e di mostrare una presentazione Power Point al momento della discussione della tesi. Subito dopo la discussione, i membri della commissione si sono riuniti in un altro canale per valutare i nostri elaborati e attribuire ad ogni laureando il proprio punteggio, esattamente come accade in una seduta di laurea ordinaria\u201d.<\/p>\n Per quanto riguarda invece la proclamazione?<\/strong><\/p>\n \u201c\u00c8 stata ugualmente emozionante, anche se priva di strette di mano; non \u00e8 mancato, per\u00f2, il calore di parenti e amici che, a distanza, hanno potuto assistere a tutta la seduta collegandosi coi propri pc o smartphone, disattivando microfono e webcam e riattivandoli al momento opportuno, esordendo con frasi tipo \u201cvai Vale\u201d, \u201cValentina, sei superlativa\u201d, generando maggiore commozione ed entusiasmo. La presenza fisica dei miei genitori e di mio fratello \u00e8 stata il dono pi\u00f9 grande che potessi desiderare in un giorno cos\u00ec importante. Hanno fatto s\u00ec, assieme al mio ragazzo, alla sua famiglia, a parenti e amici, che questa esperienza insolita diventasse meravigliosa e sorprendente. Tutto quello che avevo immaginato si \u00e8 realizzato, seppur in maniera virtuale. Gli abbracci si sono trasformati in baci volanti e lacrime senza sosta, i cartelloni in video divertenti o strappalacrime; ho ricevuto una corona di alloro tempestata di fiori e farfalle di tessuto, un mazzo di fiori realizzato in cartoncino, torte e dolci a volont\u00e0 ma soprattutto tanto, tantissimo amore. Ho coronato un altro grande sogno, in un momento in cui la scienza e la ricerca si dimostrano ancora una volta essenziali anche se, ahim\u00e8, sempre sottovalutate. Sono mesi difficili per tutti noi ma spero, in qualche modo, di riuscire a strapparvi un sorriso e di ricordarmi e ricordarvi che, come diceva Albus Silente, \u201cla felicit\u00e0 si pu\u00f2 trovare anche negli attimi pi\u00f9 tenebrosi, se solo uno si ricorda di accendere la luce\u201d. Anche perch\u00e9 non capita tutti i giorni di laurearsi in pantofole\u201d.<\/p>\n LEONARDO FLORIO<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"![\"valentina](\"https:\/\/live.staticflickr.com\/65535\/49782223973_b64752ca50_n.jpg\")
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